2022年诺贝尔化学奖颁发给美国化学家Carolyn R. Bertozzi，丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家Karl Barry Sharpless，以表彰他们“为点击化学和生物正交化学的发展”做出的突出贡献，这类化学在生物材料构建、化学生物学探索中的基础性价值不言而喻。“点击”化学是指在生物兼容环境下能高效、快速构建分子单元而达到选择性共价结合目的化学反应，而“光点击”化学则将“点击”化学与“光控反应”的概念融合，孕育而生的新一代“点击”化学，继承了光控的时空分辨特性，可以被广泛应用于生物基表面光刻功能化、生物材料原位3D光打印以及天然细胞环境中生物分子的标记示踪。与“点击”化学不同的是，光激活后得到的高活性反应中间体除了与靶分子共价连接之外，还易发生许多副反应，造成“脱靶”标记，导致其时空分辨的精准性降低。
近日，我院余志鹏教授课题组将“二芳基茚酮环氧化物(DIO)-苯并吡喃鎓叶立德(PY)”分子光开关应用于光点击反应中，通过双波长调控，实现副反应的有效抑制，以及高分辨率的玻璃及细胞膜标记。作为P型分子光开关，DIO和PY可以通过365或520纳米的光刺激来严格控制，这使得反应性PY偶极的恢复或再生可以按需进行。PY可与以endo-BCN为代表的的具有环张力的烯/炔发生[5+2]环加成反应，其反应速率高达1.9 × 105 M-1s-1。通过显微镜内置动态光刻装置(DMD)设计以365 nm光刻图案和525 nm互补光刻区域，可实现亚微米分辨率的玻璃表面荧光修饰。最后，将带有BCN报告基的西妥昔单抗与A549细胞上的EGFR受体免疫结合，通过“回”形365 nm光刻图案，使用带有Cy3荧光团的DIO对细胞膜上受体进行荧光标记，并对细胞膜段上的光照区域外的荧光标记扩散距离进行量化。在“回”形区域外施加空间形状互补的525 nm光照时的扩散距离远小于仅存在365 nm光照的扩散距离。因此，光开关偶极子可以通过循环的双波长光刺激进行调制，以防止活性中间体的扩散造成的域外标记，从而提高细胞膜或玻璃表面印迹图案的空间分辨率。
该研究以“Photoswitchable Oxidopyrylium Ylide for Photoclick Reaction with High Spatiotemporal Precision: A Dynamic Switching Strategy to Compensate for Molecular Diffusion”为题发表于Angewandte Chemie International Edition（文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202300034）。四川大学为第一单位，化学学院余志鹏教授为该论文第一通讯作者，四川大学博士研究生解歆宇为论文第一作者。感谢国家自然科学基金委和四川大学等的经费支持。同时感谢分析测试中心邓鹏翅老师对化合物核磁表征和化学学院刘艳红老师对细胞成像提供的帮助和支持。
